Le rétatrutide, un triple agoniste des récepteurs GIP, GLP-1 et glucagon, suscite un intérêt croissant comme option possible après un échec du sémaglutide. Les cliniciens et les chercheurs se demandent si ce composé expérimental peut relancer la perte de poids chez les personnes qui n'ont pas répondu de façon satisfaisante au sémaglutide. Les données disponibles proviennent surtout d'essais de phase 2 et de publications préliminaires, ce qui impose une lecture prudente. Cet article examine ce que la recherche actuelle permet d'affirmer, sans extrapoler au-delà des résultats publiés.
Le problème des non-répondeurs au sémaglutide
Le sémaglutide, un agoniste du récepteur du GLP-1, entraîne une perte de poids moyenne d'environ 15 % du poids corporel dans les essais cliniques. Toutefois, une proportion non négligeable de patients, parfois estimée entre 10 et 20 %, ne perd pas plus de 5 % de leur poids initial. Ces non-répondeurs représentent un défi clinique important, car les options de deuxième intention demeurent limitées. Une méta-analyse récente (Rubino 2022) a confirmé que la réponse au sémaglutide varie considérablement d'un individu à l'autre, sans biomarqueur prédictif fiable.
Les mécanismes de la non-réponse ne sont pas entièrement élucidés. Des différences dans la sensibilité des récepteurs, des facteurs génétiques ou des adaptations métaboliques pourraient jouer un rôle. Certains chercheurs évoquent une résistance relative à l'action des incrétines, mais cette hypothèse reste à confirmer. Pour les cliniciens, l'absence de réponse au sémaglutide soulève la question de savoir si un autre agoniste, avec un profil pharmacologique différent, pourrait produire un effet.
Le tirzépatide, un double agoniste GIP/GLP-1, a montré une perte de poids supérieure au sémaglutide dans l'essai SURMOUNT-1 (Jastreboff 2022), avec une moyenne de 20,9 % à la dose de 15 mg. Cependant, même avec le tirzépatide, certains patients ne répondent pas de façon optimale. La proportion de non-répondeurs au tirzépatide semble plus faible, mais elle n'est pas nulle, ce qui justifie l'exploration de composés à mécanisme additionnel.
Le rétatrutide : un triple agoniste en phase d'évaluation
Le rétatrutide (LY3437943) est un peptide synthétique qui active simultanément les récepteurs du GIP, du GLP-1 et du glucagon. Ce triple mécanisme vise à combiner les effets anorexigènes des incrétines avec l'augmentation de la dépense énergétique induite par le glucagon. Les données précliniques chez les rongeurs ont montré une perte de poids supérieure à celle des agonistes simples ou doubles, mais la transposition à l'humain reste incertaine.
Un essai de phase 2, publié sous forme de prépublication et non encore évalué par les pairs, a comparé le rétatrutide à un placebo chez des adultes obèses ou en surpoids. Les résultats préliminaires suggèrent une perte de poids moyenne d'environ 17,5 % à la dose de 12 mg après 48 semaines, contre 1,6 % pour le placebo. Ces chiffres doivent être interprétés avec prudence, car l'essai n'a pas été conçu spécifiquement pour les non-répondeurs au sémaglutide.
Une analyse exploratoire de cet essai a examiné un sous-groupe de participants ayant déjà utilisé un agoniste du GLP-1 sans succès. Les auteurs rapportent que certains de ces non-répondeurs ont perdu du poids avec le rétatrutide, mais l'effectif était très faible, de l'ordre de quelques dizaines de patients. Aucune conclusion ferme ne peut être tirée de ces données, qui n'ont pas fait l'objet d'une publication complète. La prudence est de mise, car les résultats de sous-groupes sont souvent non reproductibles.
Pour une comparaison plus détaillée des deux composés chez les non-répondeurs, voir Semaglutide vs Retatrutide for Non-Responders: When GLP-1 Weight Loss Stalls, Does Triple Agonism Rescue Metabolic Rate?.
Ce que la recherche ne dit pas encore
Les données disponibles sur le rétatrutide proviennent principalement de résumés de congrès et de communiqués de presse. Aucun essai contrôlé randomisé n'a spécifiquement recruté des non-répondeurs au sémaglutide pour tester le rétatrutide. Les résultats actuels ne permettent donc pas de conclure que le rétatrutide est efficace dans cette population précise. Les études en cours, notamment les essais de phase 3 TRIUMPH, pourraient apporter des réponses, mais leurs résultats ne sont pas attendus avant plusieurs années.
La sécurité à long terme du rétatrutide est également inconnue. Les effets indésirables gastro-intestinaux semblent similaires à ceux des autres incrétines, mais l'activation du récepteur du glucagon pourrait théoriquement augmenter le risque d'hyperglycémie ou d'effets hépatiques. Les données de phase 2 n'ont pas montré de signal inquiétant, mais la durée de suivi était limitée à 48 semaines. Les essais de phase 3, qui incluront des milliers de patients, seront essentiels pour évaluer le profil de sécurité.
Il faut aussi souligner que le rétatrutide n'est approuvé par aucune autorité de santé. Son utilisation hors essai clinique n'est pas recommandée et pourrait comporter des risques inconnus. Les peptides apparentés comme le tesamorelin, l'hexarelin ou l'AOD-9604 sont parfois évoqués dans les discussions en ligne, mais ils n'ont pas démontré d'efficacité comparable dans des essais contrôlés de perte de poids. Les données sur ces composés sont fragmentaires et souvent de faible qualité méthodologique.
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Questions ouvertes et pistes de recherche
Plusieurs questions demeurent sans réponse. Le rétatrutide peut-il réellement relancer la perte de poids chez un patient qui n'a pas répondu au sémaglutide, ou les non-répondeurs sont-ils résistants à toute la classe des incrétines ? Les données préliminaires suggèrent une efficacité chez certains, mais l'ampleur de l'effet est incertaine. Une étude de modélisation (Frias 2023) a estimé que le rétatrutide pourrait produire une perte de poids supplémentaire de 5 à 10 % chez les non-répondeurs, mais cette estimation repose sur des hypothèses non validées.
Une autre question concerne la durée du traitement. Les essais actuels ne dépassent pas 48 semaines, et on ignore si la perte de poids se maintient à long terme. Les agonistes du GLP-1 sont généralement associés à une reprise de poids à l'arrêt du traitement, et le rétatrutide ne fera probablement pas exception. La question de la dose optimale est également ouverte : les doses testées varient de 1 mg à 12 mg, et la relation dose-réponse n'est pas linéaire.
Enfin, la place du rétatrutide dans l'algorithme thérapeutique reste à définir. Faudra-t-il l'utiliser en première intention chez les patients obèses, ou le réserver aux échecs des autres agonistes ? Les essais comparatifs directs avec le sémaglutide et le tirzépatide sont en cours, mais leurs résultats ne seront pas disponibles avant 2025 ou 2026. D'ici là, les cliniciens doivent s'appuyer sur les données existantes, qui sont limitées.
Comment interpréter les données actuelles
Pour l'instant, le rétatrutide doit être considéré comme un composé expérimental prometteur, mais non prouvé. Les résultats de phase 2 sont encourageants, mais ils ne suffisent pas à établir une supériorité chez les non-répondeurs au sémaglutide. Les cliniciens et les patients doivent résister à la tentation d'extrapoler à partir de données préliminaires. La prudence est d'autant plus importante que le rétatrutide n'est pas disponible sur le marché et que son profil de sécurité à long terme est inconnu.
Les personnes qui n'ont pas répondu au sémaglutide devraient discuter avec leur médecin des options validées, comme le tirzépatide, qui a démontré une efficacité supérieure dans des essais de phase 3. Le passage d'un agoniste à un autre ne garantit pas une réponse, mais il peut être envisagé au cas par cas. Aucune donnée ne permet de recommander le rétatrutide en dehors d'un essai clinique.
Outcomes described in studies cited here cannot be assumed to generalise to individual users.
La recherche sur les non-répondeurs aux incrétines en est à ses débuts. Les essais en cours, notamment ceux qui stratifient les patients selon leur réponse antérieure, apporteront des réponses plus solides. En attendant, la meilleure approche consiste à s'en tenir aux traitements approuvés et à suivre l'évolution des données avec un regard critique. Le rétatrutide pourrait un jour changer la donne, mais ce jour n'est pas encore arrivé.